Ashitaka, jeune descendant de guerriers Emishi, est voué à devenir le chef de son clan. Mais lorsqu'une créature monstrueuse attaque son village et le blesse mortellement, Ashitaka est contraint de partir en quête d'un remède. Aux abords d'une gigantesque forêt où des animaux livrent une guerre sans merci aux humains des environs, Ashitaka rencontre San, une jeune femme élevée par les loups qui voue une haine féroce aux humains. Un lien très fort commence à les unir, au moment où la guerre prend un tournant irrémédiable et tragique...